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Einflussreichsten Heterocyclen der Welt

Einflussreichsten Heterocyclen der Welt

Heterocyclische Verbindungen

Eine heterocyclische Verbindung, die auch als Ringstruktur bekannt ist, ist im Grunde eine Verbindung, die Atome von zwei verschiedenen Elementen als Mitglieder ihres Rings / Rings enthält. Heterocyclische Verbindungen stellen wahrscheinlich die vielfältigste und die wesentlichste Zahl der Familie der organischen Verbindungen dar.

Ungeachtet der Funktionalität und Struktur kann jede carbocyclische Verbindung in verschiedene heterocyclische Analoga umgewandelt werden, indem einfach ein oder mehrere Kohlenstoffringatome durch ein anderes Element ersetzt werden. Infolgedessen bieten Heterocyclen eine Plattform für den Austausch von Forschung in verschiedenen Bereichen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf pharmazeutische, medizinische, analytische und organische Chemie von heterozyklischen Verbindungen.

Die Hauptbeispiele für heterocyclische Verbindungen sind die meisten Arzneimittel, Nukleinsäuren, die Mehrzahl der synthetischen und natürlichen Farbstoffe und ein Großteil der Biomasse, wie Cellulose und verwandte Materialien.

Einstufung

Obwohl heterocyclische Verbindungen organische oder anorganische Verbindungen sein können, haben die meisten mindestens einen Kohlenstoff. Diese Verbindungen können nach ihrer elektronischen Struktur klassifiziert werden. Gesättigte heterocyclische Verbindungen verhalten sich wie acyclische Derivate. Infolgedessen sind Tetrahydrofuran und Piperidin herkömmliche Ether und Amine mit modifizierten sterischen Profilen.

Die Untersuchung der heterocyclischen Chemie konzentriert sich daher hauptsächlich auf ungesättigte Derivate, und Anwendungen umfassen unverspannte fünf- und sechsgliedrige Ringe. Dies schließt Furan, Pyrrol, Thiophen und Pyridin ein. Die nächste große Klasse heterocyclischer Verbindungen ist an Benzolringe kondensiert, die für Furan, Pyrrol, Thiophen und Pyridin Benzofuran, Indol, Benzothiophen bzw. Chinolin sind. Wenn zwei Benzolringe kondensiert sind, führt dies zu einer anderen großen Familie von Verbindungen, die Dibenzofuran, Carbazol, Dibenzothiophen und Aridin sind. Ungesättigte Ringe können basierend auf der Beteiligung eines Heteroatoms im pi-System, konjugiertes System, klassifiziert werden.

Vorbereitung und Reaktionen

3-Ringe

Heterocyclische Verbindungen mit drei Atomen in einem Ring sind durch die Ringspannung viel reaktiver. Heterocyclen, die ein Heteroatom enthalten, sind im allgemeinen stabil. Diejenigen, die zwei Heteroatome enthalten, treten im allgemeinen als reaktive Zwischenprodukte auf.

Oxirane, auch bekannt als Epoxide, sind die häufigsten 3-Heterocyclen. Oxirane werden durch Reaktion von Persäuren mit Alkenen mit guter Stereospezifität hergestellt. Oxirane sind aufgrund der hohen Winkelspannung des 3-Rings reaktiver als ungesättigte Ether. Additionsreaktionen, die durch eine nukleophile und elektrophile Öffnung des Rings verlaufen, sind die allgemeinste Reaktionsklasse.

Eine solche Reaktion ist an der pharmakologischen Wirkung von Stickstoffsenf beteiligt, die zu den allerersten entwickelten Krebsmedikamenten gehört. Das Schließen des intramolekularen Rings wie im Fall des Antikrebsmittels Mechlorethamin bildet ein intermediäres Aziridiumion. Das gebildete biologisch aktive Mittel greift proliferierende Zellen einschließlich Krebszellen durch Hemmung ihrer DNA-Replikation an. Stickstoff-Senf wurde auch als Antikrebsmittel verwendet.

Im Handel sind Aziridin und Oxiran wesentliche industrielle Massenchemikalien. Bei der Produktion von Oxiran im großen Maßstab wird Ethylen direkt mit Sauerstoff umgesetzt. Die chemische Reaktion, die am charakteristischsten für diese 3-Ringe ist, besteht darin, dass sie anfällig für den Angriff durch nukleophile Reagenzien sind, um den Ring wie unten gezeigt zu öffnen:

Das häufigste dreigliedrige heterocyclische Verbindungen mit einem Heteroatom gehören:

Gesättigt Ungesättigt
Thiiran (Episulfide) Thirene
Phosphiran Phosphiren
Epoxide (Oxiran, Ethylenoxid) Oxiren
Aziridin Azirin
Boriran Boriren

Die gebräuchlichsten dreigliedrigen heterocyclischen Verbindungen mit zwei Heteroatomen umfassen Diaziridin als gesättigtes Derivat und Diazirin als ungesättigtes Derivat sowie Dioxiran und Oxaziridin.

Viergliedrige Ringe

Verschiedene Methoden zur Herstellung von 4-Ring-Heterocyclen sind im folgenden Diagramm dargestellt. Der Prozess des Umsetzens eines Amins, Thiols oder 3-Halogens mit einer Base ist typischerweise effektiv, jedoch mit mittelmäßigen Ausbeuten. Dimerisierung und Eliminierung sind typische Nebenreaktionen. Andere Funktionen können ebenfalls in der Reaktion konkurrieren.

Im ersten Beispiel konkurriert die Cyclisierung zu einem Oxiran immer mit der Bildung von Thietan, aber die höhere Nucleophilie dominiert, besonders wenn man eine schwache Base verwendet.

Im zweiten Beispiel ist die Bildung von sowohl Azetidin als auch Aziridin möglich, aber nur letzteres ist zu sehen. Beispiel Nummer vier zeigt, dass dieser Ansatz zur Bildung von Azetidin gut funktioniert, wenn es keine Konkurrenz gibt.

Im dritten Beispiel begünstigt die starre Konfiguration des Substrats die Bildung von Oxetan und verhindert die Cyclisierung von Oxiran. In den Beispielen 5 und 6 sind die Paterno-Büchi-Photocyclisierungen besonders zur Bildung von Oxetan geeignet.

Verfahren zur Herstellung von 4-Ringen Heterocyclen

Reaktionen

Reaktionen von 4-gliedrigen heterocyclische Verbindungen zeigen auch den Einfluss der Ringspannung. Das folgende Diagramm zeigt einige Beispiele. Die Säurekatalyse ist ein typisches Merkmal verschiedener Ringöffnungsreaktionen, die in den Beispielen 1,2 und 3a gezeigt werden. In der Reaktion 2 von Thietan unterliegt Schwefel einer elektrophilen Chlorierung, die zur Bildung von Chlorsulfonium-Intermediat und Substitution von ringöffnenden Chloridionen führt. In der Reaktion 3b öffnen sich auch starke Nucleophile, um den gespannten Ether zu öffnen. Die Spaltung von Beta-Lactonen kann entweder durch säurekatalysierten Acylaustausch erfolgen, wie in 4a beobachtet. Es kann auch durch Alkyl-O-Ruptur durch Nucleophile wie in 4b stattfinden.

Beispiel Nummer 6 zeigt ein interessantes Phänomen der intramolekularen Umlagerung des Orthoesters. Die Reaktion 6 zeigt die Beta-Lactam-Spaltung von Penicillin G, was die verstärkte Acylierungsreaktion des kondensierten Ringsystems erklärt.

Beispiele für Reaktionen von 4-heterocyclischen Verbindungen

Am nützlichsten heterocyclische Verbindungen mit 4-Ringen sind zwei Serien von Antibiotika, die Cephalosporine und Penicilline. Die beiden Serien enthalten einen Azetidinon-Ring, der auch als Beta-Lactam-Ring bekannt ist.
Viele Oxetane werden als antivirale, antineoplastische, entzündungshemmende und antimykotische Mittel untersucht. Oxetanone hingegen werden meist in der Landwirtschaft als Bakterizide, Fungizide, Herbizide und bei der Herstellung von Polymeren eingesetzt.
Stammes-Thietan wurde in Schieferöl gefunden, während seine duftenden Derivate als Duftmarker für europäische Iltis, Frettchen und Nerze dienen. Thietane werden als Fungizide und Bakterizide in der Farbe, als Eisenkorrosionsinhibitoren und bei der Herstellung von Polymeren eingesetzt.

Vierringverbindungen mit einem einzelnen Heteroatom

Heteroatom Gesättigt Ungesättigt

Heteroatom Gesättigt Ungesättigt
Schwefel Thietane Azete
Sauerstoff Oxetan Oxet
Stickstoff Azetidin Azete

Vierringverbindungen mit zwei Heteroatomen

Heteroatom Gesättigt Ungesättigt
Schwefel Dithietane Dithiete
Sauerstoff Dioxetan Dioxet
Stickstoff Diazetidin Diazete

5-Ringe mit einem einzigen Heteroatom

Thiophen, Furan und Pyrrol sind die aromatischen Ausgangsverbindungen von 5-Ring-Heterocyclen. Hier sind ihre Strukturen:

Die gesättigten Derivate von Thiophen, Furan und Pyrrol sind Thiophan, Tetrahydrofuran bzw. Pyrrolidin. Bicyclische Verbindungen aus Thiophen-, Furan- oder Pyrrolringen, die an einen Benzolring kondensiert sind, sind als Benzothiophen, Benzofuran, Isoindol (oder Indol) bekannt.
Stickstoffheterocyclus Pyrrol tritt typischerweise in Knochenöl auf, das durch Zersetzung von Proteinen durch starkes Erhitzen gebildet wird. Die Pyrrolringe finden sich in den Aminosäuren wie Hydroxyprolin und Prolin, die Bestandteile verschiedener Proteine ​​sind, die in hohen Konzentrationen im Strukturprotein von Ligamenten, Sehnen, Haut und Knochen und Kollagen vorliegen.
Pyrrol-Derivate finden sich in den Alkaloiden. Nikotin ist das bekannteste Pyrrol, das Alkaloid enthält. Hämoglobin, Myoglobin, Vitamin B12 und Chlorophylle werden alle durch die Verbindung von vier Pyrrol-Einheiten in einem großen Ringsystem namens Porphyrin, wie das unten gezeigte Chlorophyll B, gebildet.

Gallenpigmente werden durch Zersetzung des Porphyrinrings gebildet und haben eine Kette von 4-Pyrrolringen.
Herstellung von 5-Ring-Heterocyclen
Die industrielle Herstellung von Furan verläuft wie nachstehend gezeigt auf dem Wege von Aldehyd, Furfural, das aus Pentose erzeugt wird, die Rohstoffe wie Maiskolben enthält. Ähnliche Präparationen von Thiophen und Pyrrol sind in der zweiten Reihe von Gleichungen gezeigt.
Die dritte Zeile von Gleichung 1 zeigt die allgemeine Herstellung von substituierten Thiophenen, Pyrrolen, Furanen aus 1,4-Dicarbonylverbindungen. Viele andere Reaktionen, die zur Bildung von substituierten Heterocyclen dieses Typs führen, wurden gestartet. Zwei dieser Verfahren wurden in der zweiten und dritten Reaktion gezeigt. Furan wird durch palladiumkatalysierte Hydrierung zu Tetrahydrofuran reduziert. Dieser cyclische Ether ist ein wertvolles Lösungsmittel, das nicht nur in 4-Halogenalkylsulfonate umgewandelt werden kann, sondern auch 1,4-Dihalobutane, die zur Herstellung von Thiolan und Pyrrolidin verwendet werden können.

Verbindungen mit fünfgliedrigen Ringen mit einem einzelnen Heteroatom

Heteroatom Ungesättigt Gesättigt
Antimon Stibole Stibalan
Arsen Arsole Arsolane
Wismut Bismole Bismolan
Bor Borole Borolan
Stickstoff pyrrol Pyrrolidin
Sauerstoff Furan Tetrahydrofuran

5-Ringe mit 2-Heteroatomen

Die Fünfring-Verbindungen, die 2-Heteroatome und mindestens eines der Heteroatome enthalten, sind Stickstoff, die als Azole bekannt sind. Isothiazole und Thiazole haben ein Stickstoff- und Schwefelatom im Ring. Verbindungen mit zwei Schwefelatomen sind als Dithiolane bekannt.

Heteroatom Ungesättigt (und teilweise ungesättigt) Gesättigt
Stickstoff

/Stickstoff

Pyrazol (Pyrazolin)

Imidazol (Imidazolin)

Pyrazolidin

Imidazolidin

Stickstoff / Sauerstoff Isoxazol

Oxazolin (Oxazol)

Isoxazolidin

Oxazolidin

Stickstoff / Schwefel Isothiazol

Thiazolin (Thiazol)

Isothiazolidin

Thiazolidin

Sauerstoff / Sauerstoff Dioxolan
Schwefel / Schwefel Dithiolan

Einige Pyrazole kommen natürlich vor. Verbindungen dieser Klasse werden durch Umsetzen von 1,3-Diketonen mit Hydrazinen hergestellt. Die meisten synthetischen Pyrazolverbindungen werden als Arzneimittel und Farbstoffe verwendet. Sie umfassen fiebersenkendes analgetisches Aminopyrin, Phenybutazon, das bei der Arthritisbehandlung verwendet wird, den Faserfarbstoff und die gelbe Nahrungsmittelfarbe Tartrazin und die Mehrheit der Farbstoffe, die in der Farbphotographie als Sensibilisierungsmittel verwendet werden.

5-Ringe mit 3-Heteroatomen

Es existiert auch eine große Gruppe von Fünfringverbindungen mit mindestens 3-Heteroatomen. Ein Beispiel für solche Verbindungen sind Dithiazole, die ein Stickstoffatom und zwei Schwefelatome enthalten.

6-Ringe mit 1-Heteroatom

Die Nomenklatur, die in monocyclischen stickstoffhaltigen 6-Ringverbindungen verwendet wird, ist nachstehend angegeben. Positionen auf dem Ring für Pyridin sind gezeigt, arabische Zahlen sind griechischen Buchstaben mehr vorzuziehen, obwohl beide Systeme verwendet werden. Pyridone sind aromatische Verbindungen, die durch Beiträge zum Resonanzhybrid geladener Resonanzformen, wie für das 4-Pyridon gezeigt, erhalten wurden.

Zwei Hauptcoenzyme, die an verschiedenen entscheidenden metabolischen Reaktionen in Zellen beteiligt sind, NAD (auch bekannt als Coenzym1) und NADP (auch bekannt als Coenym II), werden von Nicotinamid abgeleitet.
Die meisten Alkaloide enthalten eine Piperidin- oder Pyridinringstruktur, darunter Piperin (bildet einen der scharf schmeckenden Inhaltsstoffe von schwarzem und weißem Pfeffer) und Nikotin. Ihre Strukturen sind unten gezeigt.

Pyridin, das einmal aus Kohlenteer extrahiert wurde, aber jetzt katalytisch aus Ammoniak und Tetrahydrofurfurylalkohol hergestellt wird, ist ein entscheidendes Zwischenprodukt und Lösungsmittel, das zur Herstellung anderer Verbindungen verwendet wird. Vinylpyridine sind wichtige Monomerbausteine ​​von Kunststoffen, und vollständig gesättigtes Piperidin, Pyridin wird als chemischer Rohstoff und zur Kautschukverarbeitung verwendet.

Pharmazeutisch nützliche Pyridine

Pharmazeutisch nützliche Pyridine umfassen das Isonicotinsäurehydrazid (Tuberculostat Isoniazid), das als Nevirapin bekannte Anti-AIDS-Virus-Medikament, Nicorandil-Avasodilatator zur Bekämpfung von Angina pectoris, Phenazopyridin-Analgetika im Urinaltrakt sowie das antiinflammatorische Sulfaprodukt. Diflufenican, Clopyralid, Paraquat und Diquat sind beliebte Pyridinderivate, die als Herbizide eingesetzt werden.

6-Ringe mit 2 oder mehreren Heteroatomen

Die monocyclischen 3-Sechsring-Heterocyclen mit 2-Stickstoffheteroatomen (Diazinen) sind wie folgt nummeriert und benannt.

Maleinsäurehydrazid ist ein Pyridazinderivat, das als Herbizid verwendet wird. Einige Pyrazine wie Aspergillinsäure treten natürlich auf. Hier sind die Strukturen der vorgenannten Verbindungen:

Der Pyrazinring ist eine Komponente verschiedener polycyclischer Verbindungen von industrieller und biologischer Bedeutung. Wichtige Mitglieder der Pyrazinfamilie sind Phenazine, Alloxazine und Pteridine. Pharmakologisch und biologisch sind die wichtigsten Diazine Pyrimidine. Cytosin, Thymin und Uracil sind die 3 der 5-Nukleotidbasen, die den genetischen Code in RNA und DNA darstellen. Unten sind ihre Strukturen:

Vitamin Thiamin haben einen Pyrimidin-Ring und neben synthetischen Barbituraten einschließlich Amobarbital werden häufig Medikamente eingesetzt. Morpholin (Stammtetrahydro-1,4-Oxazin) wird in großem Maßstab zur Verwendung als Fungizid, Korrosionsinhibitor und Lösungsmittel hergestellt. Morpholin-Ring findet sich auch im Sedativum-Hypnotikum Trimetozin und einigen Fungiziden wie Fenpropimorph und Tridemorph. Hier ist die Strukturformel für Morpholin:

7-Ringe

Wenn die Ringgröße zunimmt, nimmt die Vielfalt der Verbindungen, die durch Variieren der Position, des Typs und der Anzahl der Heteroatome erhalten werden können, enorm zu. Die Chemie von Heterocyclen mit 7-Ringen oder mehr ist jedoch weniger entwickelt als die von 6- und 5-Ring heterocyclischen Verbindungen.
Oxepin- und Azepinringe sind entscheidende Bestandteile verschiedener natürlich vorkommender Stoffwechselprodukte von Meeresorganismen und Alkaloiden. Das als Caprolactam bekannte Azepinderivat wird kommerziell in großen Mengen zur Verwendung bei der Herstellung von Nylon-6 als Zwischenprodukt und bei der Herstellung von Kunstleder, Beschichtungen und Filmen hergestellt.
7-gliedrige heterocyclische Verbindungen mit zwei oder einem Stickstoffatom in ihrem Ring sind Struktureinheiten der weit verbreiteten Psychopharmaka Prazepin (tricyclisches Antidepressivum) und Tranquilizer Diazepam, auch Valium genannt.

8-Ringe

Beispiele für heterocyclische Verbindungen in dieser Klasse umfassen Azocan, Oxocan und Thiocan, wobei Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel die jeweiligen Heteroatome sind. Ihre jeweiligen ungesättigten Derivate sind Azocin, Oxocin bzw. Thiocin.

9-Ringe

Beispiele für heterocyclische Verbindungen in dieser Klasse umfassen Azonan, Oxonan und Thionan, wobei Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel die jeweiligen Heteroatome sind. Ihre jeweiligen ungesättigten Derivate sind Azonin, Oxonin bzw. Thionin.

Verwendung von heterocyclischen Verbindungen

Heterocyclen sind in verschiedenen Bereichen der Biowissenschaften und Technologie nützlich. Wie wir bereits in unserer Diskussion gesehen haben, sind viele Medikamente heterozyklische Verbindungen.

Referenzen

IUPAC Goldbuch, heterocyclische Verbindungen. Verknüpfung:

WH Powell: Revision des erweiterten Hantzsch-Widman-Nomenklatursystems für Heteromonocyclen, im: Reine Appl. Chem.1983, 55, 409-416;

A. Hantzsch, JH Weber: Ueber Verbindungen des Thiazols (Pyridins der Thiophenreihe), im: Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1887, 20, 3118-3132

O. Widman: Zur Nomenklatur der Verbindungen, welche Stickstoffkerne enthalten, im: J. Prakt. Chem. 1888, 38, 185-201;